Als pasgetrouwde Larry spontaan op stap gaat naar een zonnig vakantieoord in Mexico, weet hij niet goed wat hem te wachten staat - vooral zonder zijn vrouw Kayden, die thuis vastzit met een berg juridische zaken. Barry, Larry's wilde en onvoorspelbare beste vriend, is vastbesloten om van deze reis het meest epische avontuur van hun leven te maken.
Bij aankomst in het resort zet Barry meteen de toon met een wild plan: een "Larry-Do-List" die van alles omvat, van tequilaproeverijen tot geïmproviseerde danswedstrijden met de lokale bevolking. Larry, een man van het rechte pad, verzet zich aanvankelijk. Maar als Barry hem meesleept in een reeks hilarische tegenslagen - zoals het per ongeluk meedoen aan een mariachi-bandwedstrijd en het krijgen van een vakantietatoeage - begint Larry losser te worden.
Pakvol gelach, onverwachte vriendschappen en een vleugje romantiek bewijst "Larry & Barry's Unforgettable Buddy Moon" dat soms de beste avonturen degene zijn die je nooit hebt gepland.
